À partir du fossile du Pokémon légendaire Mew, la Team Rocket a créé le premier clone réussi de Pokémon. Nommé Mewtwo, ce Pokémon artificiel est rapidement contrarié par les circonstances de sa création et se déchaîne. Sakaki, le chef de la Team Rocket, l'approche et le manipule pour le pousser à commettre des actes maléfiques. Dégoûté par les ruses des humains et les cruautés dont il a été victime, Mewtwo s'isole et complote contre les humains, cherchant ainsi à découvrir son véritable but dans la vie. Se faisant passer pour le plus puissant Dresseur de Pokémon du monde, Mewtwo attire les plus puissants Dresseurs de la région, prêts à affronter ce nouvel adversaire mystérieux. Alors que le destin du monde est en jeu, les célèbres Dresseurs Satoshi, Takeshi et Kasumi doivent affronter Mewtwo et le vaincre avant qu'il ne provoque la chute de l'humanité.