Hyakkimaru est infirme : 48 parties de son corps ont été vendues à autant de démons avant sa naissance. Rafistolé par un chirurgien compatissant, adolescent, il se découvre d'étranges pouvoirs psychiques. Accompagné de Dororo, un petit voleur espiègle, il arpente le Japon à la recherche d'un endroit où vivre en paix… affrontant au passage esprits et forces obscures.